Il colecalciferolo e l’ergocalciferolo sono precursori biologicamente inattivi della vitamina D. Essi devono essere convertiti in forme attive nel fegato e nei reni.
A seguito di apporto dietetico o sintesi nello strato epidermico della cute dopo esposizione ai raggi UVB, entrambe le forme di vitamina D entrano nella circolazione e vengono trasportate al fegato dalla vitamina D-binding proteine (e in misura minore dalle albumine). Negli epatociti (cellule epatiche), la vitamina D è idrossilata per formare 25-idrossivitamina D (calcidiolo, calcifediolo).
L’esposizione alla luce solare e l’alimentazione aumentano le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D.
La 25-idrossivitamina D costituisce la principale forma circolante di vitamina D e la somma delle concentrazioni di 25-idrossivitamina D 2 e 25-idrossivitamina D 3 nel siero è utilizzata come indicatore dello stato nutrizionale della vitamina D.
L’enzima renale 25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi (noto anche come CYP27B1) catalizza una seconda idrossilazione che converte la 25-idrossivitamina D in 1α, 25-didrossivitamina D (calcitriolo). La produzione di 1α, 25-diidrossivitamina D nei reni è regolata da diversi fattori, tra cui il fosforo plasmatico, il calcio, l’ormone paratiroideo (PTH), il fattore di crescita fibroblastico 23 (FGF23) e la presenza stessa dell’1α, 25-diidrossivitamina D.
Mentre il rene è la principale fonte di attività di 1α-idrossilasi, la produzione extra-renale di 1α, 25-diidrossivitamina D è stata dimostrata anche in una varietà di tessuti, tra cui la pelle, la ghiandola paratiroidea, il seno, il colon, la prostata, da parte del sistema immunitario e delle cellule ossee.
La maggior parte degli effetti fisiologici della vitamina D nel corpo sono legati all’attività dell’ 1α, 25-diidrossivitamina D.
La quasi totalità, se non tutte le azioni della vitamina D, sono mediate attraverso un fattore di trascrizione nucleare noto come recettore della vitamina D (VDR).
Entrando nel nucleo di una cellula, la 1α, 25-diidrossivitamina D si lega al VDR e recluterà un altro recettore nucleare noto come recettore del retinoide X (RXR). In presenza di 1α, 25-diidrossivitamina D, il complesso VDR/RXR lega piccole sequenze di DNA note come elementi di risposta della vitamina D (VDRE) e inizia una cascata di interazioni molecolari che modulano la trascrizione di geni specifici. Migliaia di VDRE sono stati identificati in tutto il genoma, e l’attivazione di VDR da parte dell’1α, 25-diidrossivitamina D è implementata per regolare direttamente e/o indirettamente da 100 a 1.250 geni.
Il mantenimento delle concentrazioni di calcio sierico entro una ridotta gamma di valori è fondamentale per il normale funzionamento del sistema nervoso, nonché per la crescita ossea e il controllo della densità ossea. La vitamina D è essenziale per l’utilizzo efficiente del calcio da parte di ogni organo e apparato.
Le ghiandole paratiroidi provvedono al mantenimento della concentrazione ottimale di calcio nel siero e secernono l’ormone paratiroideo (PTH).
Se le concentrazioni di calcio diminuiscono al di sotto di valori normali, l’innalzamento del PTH stimola l’attività della 25-idrossivitamina D3 -1α e l’enzima renale idrossilasi, con conseguente aumento della produzione di 1α, 25-diidrossivitamina D.
La forma attiva della vitamina D, 1α, 25-diidrossivitamina D, viene rilasciata nella circolazione e trasportata ai tessuti di destinazione. All’interno delle cellule bersaglio, l’1α, 25-diidrossivitamina si lega e induce l’attivazione del VDR, che porta a cambiamenti nell’espressione genica che a sua volta normalizza il calcio sierico, aumenta l’assorbimento intestinale del calcio alimentare, aumenta il riassorbimento del calcio filtrato dai reni e mobilita il calcio dall’osso quando c’è un insufficiente apporto di calcio alimentare al fine di mantenere le concentrazioni plasmatiche di calcio nella norma.
Le regolazioni dell’omeostasi del calcio e del fosforo sono strettamente correlate e gli ormoni calciotropici PTH e 1α, 25-diidrossivitamina D possono anche controllare il fosforo sierico. In particolare la 1α, 25-diidrossivitamina D aumenta l’assorbimento intestinale del fosforo stimolando l’espressione di un cotrasportatore di sodio fosfato nell’intestino tenue. Mentre il PTH aumenta l’ escrezione urinaria del fosforo riducendo il riassorbimento nel rene, non è ancora chiaro se l’1α, 25-idrossivitamina D possa regolare direttamente il trasporto di fosforo renale.
Il fattore ormonale fosfaturico di crescita dei fibroblasti, FGF23, secreto dagli osteoblasti (cellule ossee), limita la produzione di 1α, 25-idrossivitamina D inibendo la 25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi.
Le cellule che si dividono rapidamente vengono identificate come proliferanti. La differenziazione determina la specializzazione delle cellule per funzioni specifiche. In generale, la differenziazione delle cellule porta a una diminuzione della proliferazione.
La proliferazione cellulare è essenziale per la crescita e la guarigione delle ferite, la proliferazione incontrollata di cellule con determinate mutazioni può portare al cancro. La forma attiva di vitamina D, 1α, 25-diidrossivitamina D, inibisce la proliferazione e stimola la differenziazione delle cellule attraverso il legame al VDR.
Agendo attraverso il VDR, 1α 25-diidrossivitamina D è un potente modulatore del sistema immunitario.
Il VDR è espresso dalla maggior parte delle cellule del sistema immunitario, comprese le cellule di regolazione T e le cellule dotate di carica antigenica, come le cellule dendritiche e i macrofagi. In circostanze specifiche i monociti, i macrofagi e le cellule T possono esprimere l’enzima 25-idrossi-vitamina D3 -1α-idrossilasi inducendo la produzione della 1α, 25-diidrossivitamina D, che agisce localmente per regolare la risposta immunitaria.
Esistono consistenti prove scientifiche che l’1α, 25-diidrossivitamina D possieda una notevole varietà di effetti sulla funzione del sistema immunitario, che possono aumentare l’immunità innata e inibire lo sviluppo di autoimmunità .Al contrario, la carenza di vitamina D può compromettere l’integrità del sistema immunitario e provocare risposte immunitarie inappropriate.
Il VDR è espresso dall’insulina, secreta dalle cellule del pancreas. Una mole di risultati di studi sugli animali suggerisce che l’1α, 25-diidrossivitamina D svolge un ruolo nella secrezione di insulina in condizioni di aumento della domanda di insulina .
Studi cross sezionali e prospettici suggeriscono che lo stato di insufficienza vitaminica D può avere un effetto negativo sulla secrezione insulinica e sulla tolleranza al glucosio nel diabete mellito di tipo 2 (diabete mellito non insulino-dipendente).
Il sistema renina-angiotensina svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione sanguigna. La renina è un enzima che catalizza la scissione di un piccolo peptide (angiotensina I) da una proteina più grande (angiotensinogeno) prodotta nel fegato. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) catalizza la scissione dell’angiotensina I per formare l’angiotensina II, un peptide che può aumentare la pressione sanguigna inducendo la contrazione delle piccole arterie e aumentando la ritenzione di sodio e di acqua. Il tasso di sintesi dell’angiotensina II dipende dalla renina.
La ricerca svolta nei topi di laboratorio che non dispongono del gene che codifica il VDR indica che 1α, 25-diidrossivitamina D riduce l’ espressione del gene che codifica la renina attraverso la sua interazione con il VDR. Poiché l’attivazione inappropriata del sistema renina-angiotensina può contribuire allo sviluppo dell’ipertensione, il raggiungimento di un dosaggio plasmatico adeguato di vitamina D può essere importante per ridurre il rischio di ipertensione arteriosa.
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