Un tema molto importante nella terapia antitumorale basata sulla doxorubicina è lo sviluppo di resistenza al farmaco.
A questo proposito, il rapporto tra tale resistenza e la presenza di antiossidanti endogeni è stato recentemente descritto. La ricerca è riuscita a dimostrare il coinvolgimento delle perossiredoxine (prdx) nella resistenza alla doxorubicina delle cellule mcf-7 di tumore al seno.
Le perossidasi sono una famiglia di sei proteine espresse nei mammiferi, che agiscono come antiossidanti specifici.
Alcuni studi hanno dimostrato che mcf-7 aveva livelli elevati di perossidasi rispetto alle cellule non tumorali mcf-10a, e i livelli di queste proteine in linee di mcf-7 resistenti alla doxorubicina erano più alti. La ricerca ha anche riferito che la soppressione dell’espressione di quattro di queste sei perossidasi ha portato ad aumentare l’effetto apoptotico della doxorubicina.
I taxani sono citotossici antitumorali che comprendono il paclitaxel, farmaco antitumorale naturale utilizzato per il trattamento di vari tipi di tumori. Numerosi studi hanno indicato che induce ROS e altera la permeabilità della membrana mitocondriale per produrre h2o2.
Un recente studio ha riportato una riduzione dei livelli di glutatione in campioni di sangue raccolti da pazienti trattati con paclitaxel, il che implica che c’è stata una diminuzione del potenziale antiossidante delle cellule.
Studi in vitro, orientati allo stesso scopo, hanno evidenziato che le cellule tumorali del seno t47d e mda-mb231, trattate con sostanze scavenger (NAC, catalasi o SOD), sono state in grado di mantenere la loro vitalità.
Si è scoperto che un altro agente, come il 2-deossi-d-glucosio (un inibitore competitivo della glicolisi), era in grado di promuovere un effetto proossidante del paclitaxel.
Docetaxel (taxotere) è un derivato del paclitaxel che viene spesso utilizzato come farmaco di prima linea per il trattamento del cancro della prostata e di altri tipi di tumori. Secondo alcune ricerche, il suo modo di indurre la morte delle cellule sarebbe dovuto alla depolimerizzazione microtubulare.
E’ stato anche riferito che questo farmaco è in grado di indurre stress ossidativo mediante l’attivazione della caspasi 3.
Recentemente l’effetto proossidante del docetaxel sulle cellule tumorali del seno (mda-231 e mcf-7) è stato dimostrato.
Esso potrebbe essere migliorato con l’aggiunta di c6 ceramide (un ceramide cellula-permeabile a catena corta), aumentando la tossicità del farmaco antitumorale.
Il cisplatino è stato il primo metallo pesante usato nel trattamento dei tumori, ampiamente utilizzato per il trattamento di tumori solidi del polmone, dell’ovaio, testicoli e linfoma.
Il suo meccanismo d’azione comporta la generazione di un intenso stress ossidativo, ma provoca anche numerosi effetti collaterali a causa della sua tossicità. Esso è associato con l’espressione di p53 (gene soppressore del tumore), proteine BAX antiapoptotiche, proteina p21 (regolatore del ciclo cellulare) e la scissione di PARP e caspasi 3 e 9.
Esiste una vasta letteratura focalizzata sullo studio delle interazioni tra il trattamento con cisplatino e la supplementazione di antiossidanti.
Il ruolo della quercetina è notevole, dal momento che è stato riportato in diversi studi che sembra agire come coadiuvante nel trattamento con cisplatino.
In un recente studio sul trattamento con cisplatino delle cellule tumorali ovariche (c13 e skov3), si è trovato che elevate concentrazioni di quercetina (40 μ m-100 μ m) sembravano avere un effetto pro-apoptotico, mentre le concentrazioni basse (5 u m-30 μ m) sembravano ridurre i danni causati dai ROS. Questa riduzione del danno è dovuta all’aumento di SOD (super-ossidodismutasi) e quindi l’effetto antineoplastico del cisplatino veniva attenuato.
Analogamente l’interazione della quercetina con farmaci comunemente usati nel trattamento del carcinoma ovarico (5-fu, taxolo, e pirarubicina) è stata analizzata e i risultati sono parsi simili. Inoltre, studi in vivo su topi nudi atimici con cellule c13 da xenotrapianti hanno dimostrato che basse dosi di quercetina potrebbero causare inefficienza del trattamento con cisplatino, 5-fu, taxolo, o pirarubicina.
Altri studi hanno riportato che alcuni antiossidanti aiutano a rallentare la progressione delle cellule tumorali. Si è scoperto che le cellule tumorali del colon (colo-205-gfp) indotte nei topi che sono stati trattati con cisplatino e hanno ricevuto supplementi di alte dosi di vitamine A, E e selenio (5 volte superiore rispetto alla dieta standard), insieme con olio di pesce hanno fatto registrare una significativa riduzione di crescita rispetto ai tumori di controllo. Tuttavia, il meccanismo responsabile di questo effetto non è stato spiegato.
Un interessante studio clinico ha valutato l’effetto della supplementazione di vitamine sulla qualità della vita dei pazienti con cancro del collo dell’utero, nelle diverse fasi della malattia e sottoposte al trattamento con cisplatino.
In questo caso la chemioterapia è stata combinata con radiazioni e cisplatino, i pazienti parallelamente hanno assunto vitamine C, E e β -carotene. La maggior parte dei pazienti, di età compresa tra 29 e 73 anni, hanno fatto registrare bassi livelli degli antiossidanti indicati (ad eccezione della vitamina c e dello zinco) nelle analisi sierologiche pretrial.
I risultati hanno mostrato che le donne che hanno assunto integratori durante il trattamento hanno avuto meno danni ossidativi (minore concentrazione di carbonili liberi nel siero), la loro forza muscolare è stata incrementata e hanno mostrato meno fatica fisica rispetto alle donne che non li assumevano. E’ interessante notare che, in questo studio, la dose di integratori conteneva il cosiddetto “daily allowance”, non come in altri studi in cui i dosaggi erano molto più alti.
La curcumina è un altro antiossidante che, oltre al suo potenziale radiosensibilizzante accennato, è stato anche indagato come adiuvante della terapia con cisplatino.
In “in vitro test” eseguiti con le cellule tumorali epatiche ha22t / vgh, è stato riferito che la curcumina ha migliorato l’attività citotossica del farmaco e quindi agito attivamente contro le cellule tumorali hnscc (cal27 e umscc) sia in vitro che in vivo.
Numerosi studi si sono concentrati sullo studio degli effetti del NAC durante il trattamento con cisplatino.
E’ stato chiaramente evidenziato che la somministrazione di NAC può invertire la citotossicità e gli effetti proapoptotici esercitati dal cisplatino, in cellule di carcinoma ovarico, cellule di glioblastoma umano u87.
Si è accertata una riduzione fino al 99% nell’efficacia del cisplatino. E’ interessante notare che l’effetto pro-apoptotico di cisplatino è stato bloccato dal NAC sia somministrato prima o fino a 1 ora dopo rispetto all’infusione dell’antitumorale.
In caso di aggiunta di antiossidanti 8 ore dopo l’applicazione del cisplatino, non sono intervenute variazioni negli effetti proapoptotici.
Sembra che tempistica e via di somministrazione degli antiossidanti possano essere fattori importanti nel novero delle raccomandazioni nutrizionali associate al trattamento del cancro.
Il licopene, ha dimostrato notevole capacità di ridurre la tossicità renale indotta dal cisplatino.
La melatonina ha una grande capacità antiossidante attraverso diversi meccanismi di azione.
In uno studio clinico l’effetto della somministrazione di 20 mg / die di melatonina per via orale è stato valutato in pazienti con NSCLC (non small cells lung carcinoma) trattati con cisplatino più etoposide o cisplatino e gemcitabina e nei carcinomi gastrointestinali trattati con oxaliplatino e 5-fu.
In entrambi i casi, i pazienti che hanno ricevuto melatonina avevano un più alto tasso di regressione del tumore e un maggior tasso di sopravvivenza a due anni.
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