Un argomento molto controverso sul quale voglio fare luce. Un paziente colto è una persona resa edotta delle sue potenzialità d’interazione coi medici e i farmaci che gli vengono somministrati. Alcune evidenze suggeriscono che le cellule tumorali abbiano un più elevato livello di stress ossidativo rispetto alle cellule normali. Questo stress è associato a un aumento della produzione di ROS e alcuni cambiamenti dell’attività metabolica sono collegati a trasformazione oncogenica. Pertanto le cellule tumorali possono essere più sensibili ai farmaci che generano grandi quantità di ROS oppure a farmaci che danneggiano la capacità di scavenging dei ROS delle cellule, che porta a morte per apoptosi. L’apoptosi è condotta da proteasi chiamate caspasi: ne esistono due principali finalizzate a produrre danni al DNA cellulare e rottura dei microtubuli.
In una malattia multifattoriale come il cancro, un aspetto importante da considerare è il rapporto tra antiossidanti ed espressione genica. Le cellule tumorali mostrano livelli elevati di ROS, che possono alterare le vie di segnalazione prooncogeniche che contribuiscono al fenotipo maligno delle cellule. In questo senso alcuni dei percorsi più studiati sono il Nrf2 e p53.
Nrf2 riguarda un’importante via di segnalazione che controlla l’espressione di geni coinvolti nella neutralizzazione degli agenti ossidanti, mentre la via di p53 protegge il DNA dall’ossidazione indotta dalle ROS. Molte vie di segnalazione associate alla carcinogenesi sono legate direttamente o indirettamente al metabolismo delle ROS. Così, questi percorsi possono anche essere influenzati dalla presenza di antiossidanti. L’aumento delle ROS durante lo sviluppo del cancro rende le cellule tumorali fortemente dipendenti dagli agenti antiossidanti. Per questo motivo, basse concentrazioni di radicali liberi dovute a una somministrazione eccessiva di antiossidanti possono promuovere lo sviluppo del cancro piuttosto che interromperlo. Un altro aspetto da considerare è che l’intensa generazione delle ROS in cellule tumorali potrebbe danneggiare il DNA, promuovendo l’instabilità genetica e lo sviluppo di resistenza ai farmaci. Tuttavia tale strategia sembra interessante e praticabile per sviluppare nuove strategie terapeutiche per eliminare le cellule tumorali mediante meccanismi ROS-mediati.
La radioterapia è basata sulla capacità della radiazione ionizzante di uccidere le cellule. Questa terapia comporta la generazione di ROS, compresi i radicali idrossilici, l’anione superossido e altri radicali organici e anche la produzione di perossidazione lipidica. In presenza di ossigeno, questi radicali causano un aumento della formazione di altri ROS come i perossidi. Gli effetti delle radiazioni sarebbero influenzati da questi incrementi radicalici, che interferiscono con lo stato antiossidante cellulare. Alcuni studi hanno riportato che la curcumina potrebbe avere effetto sinergico con la radioterapia, sia se somministrata separatamente o in combinazione. Si è osservato che, utilizzando linee cellulari di carcinoma della testa e di carcinoma a cellule squamose del collo (HNSCC), scc1, scc-9, a431, e kb, la combinazione di curcumina e radiazione ha determinato un maggiore effetto antitumorale. Il ruolo della curcumina come radiosensibilizzante è stata supportata dai risultati di altri studi effettuati su carcinoma della prostata, del seno, del colon e nei tumori ovarici. Un altro radiosensibilizzatore promettente è l’epigallocatechinagallato (EGCG). Questa catechina ha mostrato effetti sinergici con le radiazioni su glioblastoma multiforme radioresistente, mieloma multiplo (im-9), leucemia (k-562), cancro della cervice a cellule HELA. Un recente studio clinico ha dimostrato che l’EGCG può migliorare la prognosi dei pazienti con cancro al seno in radioterapia.
La melatonina è uno degli antiossidanti più studiati negli ultimi anni, sia in in vitro che in vivo. La melatonina può rallentare la saturazione degli enzimi di riparazione. Questo fatto porterebbe a riparare i danni causati dallo stress ossidativo e consentirebbe anche l’uso di dosi più elevate di radiazioni nel trattamento, rendendo la melatonina un agente protettivo ideale durante trattamento radiante. Sebbene in numerosi studi la melatonina sia stata utilizzata a dosi molto elevate (non è tossica fino a 250 mg / kg), si è constatato che la sua somministrazione a basse dosi nei topi, per un determinato periodo di tempo (ad esempio: 0,1 mg / kg / die, per 15 giorni prima di ricevere la radiazione), era molto efficace. La giusta posologia per l’essere umano in corso di trattamento radiante merita ancora ulteriori approfondimenti. Per quanto riguarda la chemioterapia, ci sono numerosi agenti che inducono la morte cellulare da stress ossidativo sia direttamente, attraverso segnalazione redox e ROS scavenging, o indirettamente, mediante riduzione dei livelli intracellulari di antiossidanti e disattivando le difese cellulari.
Numerosi articoli hanno speculato su molti agenti chemioterapici i cui effetti comportano l’induzione di stress ossidativo. Alcuni sono nuove molecole come il meroxest, un merosesquiterpene derivato sintetico del trans acido-communico, abbondante nel Cupressus Sempervirens, o la jadomicina, che viene sintetizzata dai batteri Streptomyces Venezuelae. Altri composti sono parte del repertorio terapeutico corrente, come l’oxaliplatino, la bleomicina, la gemcitabina, la ciclofosfamide, il celecoxib, la capecitabina, bortezomib (un inibitore del proteasoma, approvato per il trattamento del mieloma multiplo), l’arsenico triossido (ATO). L’ATO, viene utilizzato nel trattamento della leucemia promielocitica acuta (APL), è in grado di produrre una perdita di permeabilità della membrana mitocondriale esterna e compromettere il funzionamento della catena respiratoria, portando a un aumento di anione superossido.
Molti degli agenti che inducono stress ossidativo non hanno studi dedicati alla loro interazione tra la loro attività antineoplastica e gli antiossidanti. Le antracicline sono antibiotici antitumorali comunemente usati in chemioterapia. Sono stati associati alla generazione di stress ossidativo e all’aumento dei livelli di ROS e potrebbero agire come mediatori di apoptosi mediante l’attivazione delle caspasi 3 e 9. La doxorubicina (adriamicina) è un’antraciclina ampiamente utilizzata nel trattamento di vari tipi di cancro, compresi i tumori solidi della mammella e della prostata. Essa esercita la sua attività antitumorale inibendo la topoisomerasi II e inducendo la generazione di ROS, producendo danni al DNA e morte cellulare per apoptosi. Questo aumento di ROS sembra giocare un ruolo importante nella cardiotossicità causata dalla doxorubicina. Esistono in vitro studi che hanno indicato che la somministrazione di antiossidanti potrebbe contrastare la tossicità di questo farmaco nei miocardiociti, anche se altri studi hanno mostrato risultati diversi. Ad esempio la vitamina E potrebbe esercitare un effetto cardioprotettivo, ma solo contro una cardiotossicità cronica, non contro lo sviluppo di cardiomiopatia cronica. In un altro studio sperimentale, si intendeva valutare l’influenza della vitamina C sulla citotossicità causata da agenti antineoplastici, come la doxorubicina. come risultato, si è osservato che quando il livello di vitamina C è stato aumentato, si verificava una maggiore resistenza al trattamento in due linee di cellule di leucemia mieloide cronica (k562) e linfoma (RL).
In altri casi, i supplementi antiossidanti hanno dimostrato effetti positivi, senza compromettere l’efficacia del trattamento. La combinazione di 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (FAC) sembra coinvolgere una diminuzione dei livelli di antiossidanti, come risultato della perossidazione lipidica prodotta nella membrana cellulare. in uno studio clinico condotto con pazienti trattati con FAC che erano in fase II di carcinoma duttale invasivo della mammella, l’obiettivo è stato quello di testare l’efficacia di Uncaria Tomentosa. E’ stato osservato che i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia con 30 mg / die di estratto della pianta hanno sperimentato una diminuzione degli effetti negativi della stessa, come la neutropenia, senza compromettere l’efficacia dei farmaci. Analogamente i tannini (un tipo di polifenoli) somministrati durante il trattamento con doxorubicina si sono dimostrati capaci di abbassare la cardiotossicità causata dal farmaco, senza ridurre la sua efficacia antitumorale. La capacità di EGCG come coadiuvante nella chemioterapia è stata anche studiata sia in vitro che in vivo. Questa catechina esercita effetti sinergici con la doxorubicina in modelli chemioresistenti di carcinoma epatocellulare (HCC).
Inoltre, studi in vivo hanno mostrato che i topi trattati con doxorubicina+EGCG sperimentano un tasso di crescita epatico di neoplasia inferiore rispetto ai topi che hanno ricevuto solo doxorubicina. Allo stesso modo, altri studi hanno valutato la combinazione di EGCG con altri farmaci come il 5-fu e il cisplatino, evidenziando il grande potenziale di questa catechina come adiuvante nella terapia anticancro.
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