Abbiamo già da molto tempo le giuste armi per contrastare le neoplasie. Conosciamole meglio.
L’itraconazolo è un farmaco antifungino triazolico sviluppato negli anni ’80. Come altre famiglie azotiche di farmaci antifungini, è efficace in una notevole varietà di infezioni fungine sistemiche.
Il meccanismo di attività antifungina dell’itraconazolo è stato ben studiato. È nota la sua azione inibente della citostero-14-a-demetilazione del lanosterolo (14DM) dipendente dal citocromo P450 nella via della biosintesi di ergosterolo nei funghi.
L’ergosterolo è il principale sterolo della maggior parte dei lieviti e dei funghi, essendo responsabile della loro integrità e della loro funzione. È necessario per la proliferazione delle cellule fungine. Inibendo 14DM, l’itraconazolo e i relativi composti azotici provocano l’esaurimento di ergosterolo e inducono l’accumulo di 14-a metilsteroli che possono compromettere le funzioni di membrana, in modo da sopprimere la crescita fungina. Sebbene l’itraconazolo sia un farmaco ben tollerato, presenta alcuni effetti collaterali tra cui epatotossicità (rara, ma talvolta seria), tossicità cardiovascolare e diarrea (quando sono preparati con ciclodestrina).
L’attività antitumorale dell’itraconazolo è stata segnalata già nel 2007 a causa della sua attività antiangiogenica recentemente scoperta. L’itraconazolo è stato identificato come uno dei farmaci a elevatissimo potenziale antitumorale.
Sia da solo che in combinazione con altri farmaci antitumorali, ha mostrato una forte attività antitumorale nei modelli preclinici inclusi il cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il medulloblastoma e il basalioma.
Promosso da tali incoraggianti risultati preclinici, l’itraconazolo è stato inserito in diversi studi clinici di fase II per il trattamento di vari tipi di cancro.
Più recentemente risultati clinici positivi sono stati riportati da studi avanzati su cancro ai polmoni e cancro alla prostata (entrambi condotti presso il Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center) e sui basaliomi (Stanford University).
L’itraconazolo in combinazione con Pemetrexed ha mostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nei pazienti con progressione cancerosa di neoplasia polmonare a piccole cellule rispetto al braccio di controllo a base unica di Pemetrexed.
Un alto dosaggio (600 mg/die) di itraconazolo ha mostrato attività anticancro. Anche se modesta, in pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC).
Nei carcinomi a cellule basali, i pazienti hanno ricevuto per via orale 200 mg due volte al giorno per 1 mese o 100 mg due volte al giorno per una media di 2,3 mesi. L’itraconazolo ha ridotto la dimensione del tumore del 24% della massa globale.
Nel complesso, l’itraconazolo è stato ben tollerato dai pazienti in tutti e tre i trial di fase ii sopra indicati con alcune tossicità comuni tra cui stanchezza, nausea e anoressia.
Sebbene l’itraconazolo abbia dimostrato un’attività anticancro promettente in diversi tipi di cancro, il suo preciso meccanismo anticancro è rimasto sfuggente. Ad oggi sono stati proposti due meccanismi antitumorali: inibizione dell’angiogenesi e del percorso di segnalazione di Hedgehog (percorso di segnalazione che trasmette le informazioni alle cellule embrionali necessarie per una corretta differenziazione citologica).
L’Itraconazolo ha inibito il movimento di molecole colesteroliche nelle cellule endoteliali umane, portando all’inibizione del segnale di sviluppo vascolare e del fattore di crescita endoteliale tipo 2 (VEGFR2), critici per la proliferazione e l’angiogenesi delle cellule endoteliali. Itraconazolo ha inibito il percorso di segnalazione di Hedgehog, in modo da sopprimere le crescite del medulloblastoma e del carcinoma a cellule basali.
L’individuazione dell’obiettivo molecolare di itraconazolo nelle cellule dei mammiferi, permetterà di approfondire la precisa modalità di azione dell’itraconazolo in merito alla sua attività antitumorale, agevolandone lo sviluppo come nuovo farmaco antitumorale e antiangiogenico.
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