Anti COX-2 Potentissimi Inibitori Del Cancro

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Gli inibitori della COX-2 sono potentissimi agenti anti-cancro.

Il percorso COX-2 (ciclo-ossigenasi) è regolato nel cancro e gli inibitori della COX-2 (nome commerciale Celecoxib, farmaco allopatico che prescrivo da tempo) possono inibire la proliferazione cellulare, l’invasività tumorale e l’angiogenesi.

Possono anche vincere  la resistenza all’apoptosi mediata dal gene BCL2 e superare la resistenza ai farmaci da parte della P-glicoproteina/MDR (proteina di resistenza multifarmaco), oltre a ripristinare la risposta immunitaria.

In uno studio del 2016 condotto su cellule di leucemia, si è evidenziato che i fans inibiscono i percorsi COX e WNT (percorsi enzimatici volti ad aumentare l’attività COX-2).

In particolare, l’inibizione del sentiero proinfiammatorio 5-LOX può inibire il WNT (percorso di segnalazione endo-esocellulare).

(Nota Dell’Autore: il  disulfiram – farmaco impiegato per la disassuefazione all’alcol – è un potente inibitore di 5-LOX. Il celecoxib a concentrazioni elevate inibisce sia 5-LOX che il glutatione).

Il celecoxib è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) appartenente al gruppo degli inibitori selettivi della COX-2

Il percorso infiammatorio COX-2 , è spesso sovraespresso in vari tipi di cancro, in particolare nei tumori ematologici come la leucemia, il mieloma multiplo e il linfoma. Le cellule maligne B, cioè quelle della leucemia linfocitica cronica (CLL), esprimono altamente COX-2, che conferisce una maggiore sopravvivenza ai cloni neoplastici. Al contrario, gli inibitori selettivi di COX-2 hanno aumentato l’apoptosi nelle cellule B-CLL, indicando il loro potenziale di agenti terapeutici.

 

Gli effetti degli inibitori della COX-2 (celebrex) sono i seguenti:

1 – inibizione dell’angiogenesi attraverso la riduzione  del VEGF;

2 – riduzione  dell’invasione per riduzione delle MMP (metalloproteinasi);

3 – inibizione  della proliferazione per riduzione di NFKB, STAT3, MEKe cicline, meccanismi e percorsi enzimatici in causa nei processi proliferativi;

4 – notevole diminuzione dei livelli di glutatione;

5 – miglioramento della funzione immunitaria ospitante (NK/CTL, natural killer e linfociti T citotossici), aumento  dell’interferone-gamma;

6 – riduzione dei linfociti T-REG.

Un problema ricorrente in oncologia convenzionale è l’uso ripetuto di agenti chemioterapici che tende a indurre un tipo di cellularità resistente alla chemio.

Gli inibitori della COX-2, come il celecoxib, ripristinano la sensibilità agli agenti chemioterapici.

Esiste un collegamento diretto tra l’espressione di COX-2 e la P-GP, la proteina della pompa di membrana responsabile della resistenza ai farmaci. I chemioterapici vengono pompati fuori dalla cellula prontamente dal meccanismo di pompa di efflusso MDR1 (proteina di multiresistenza ai farmaci).

Gli inibitori della COX-2 regolano il gene MDR, riducendo l’espressione di P-glicoproteina (P-GP) che svolge un ruolo importante nello sviluppo della resistenza a molti chemioterapici antitumorali.

La  P-glicoproteina (p-gp) è nota per essere anti-apoptotica: blocca il rilascio del citocromo C dai mitocondri inibendo così il percorso intrinseco di genesi apoptotica. Il citocromo C è rilasciato dai mitocondri in risposta agli stimoli pro-apoptotici. Il rilascio di piccole quantità di CYT C provoca una interazione con il recettore IP3 (inositolo trifosfato) sul reticolo endoplasmatico, causando il rilascio di ioni calcio. L’aumento totale del calcio innesca un meccanismo a feedback positivo tale da provocare un rilascio di quantitativi citotossici di Ca2+ per interazione con il recettore IP3. Tale rilascio a sua volta attiva la caspasi 9, una cisteina proteasi. La caspasi 9 può quindi attivare le caspasi 3 e 7, che sono responsabili della morte delle cellule.

È stato dimostrato che gli inibitori della COX-2 migliorano l’efficacia della chemioterapia e della radioterapia.

Il celecoxib è un  potente agente anticancro.

C’è da augurarsi  che gli inibitori della COX-2 entrino presto a far parte dell’arsenale farmacologico dei reparti oncologici.

 

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Oncologia Integrata

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