Oltre 100 diversi tipi di cancro affliggono la popolazione umana. Questa grande famiglia di malattie è unita da un tema comune: una crescita anormale di cellule che hanno il potenziale di diffondersi in tutto il corpo.
Il cancro viene trattato con una combinazione di approcci che includono:
• chemioterapia
• radioterapia
• chirurgia
• terapia ormonale
• terapia immunologicamente mirata
• cure palliative
La selezione del trattamento dipende dal tipo di cancro, dallo stadio e dal tessuto interessato.
Alcune di queste terapie sono relativamente non specifiche, come la chemioterapia, che agisce uccidendo le cellule che si dividono rapidamente come le cellule tumorali.
La terapia mirata, d’altra parte, lavora su specifiche differenze molecolari tra cancro e cellule normali per una migliore efficacia e una ridotta tossicità.
Tuttavia, l’elevata eterogeneità dell’intertumore rappresenta un grosso ostacolo nell’applicazione di agenti mirati al trattamento per la maggior parte dei malati di cancro. Le tecnologie di sequenziamento ad alto rendimento consentono la comprensione molecolare dei processi patologici come mai prima d’ora.
Queste tecniche vengono impiegate per studiare i driver della tumorigenesi in oltre 4000 campioni di tumore.
Si inizia in vitro identificando ad esempio i driver della tumorigenesi nella coorte cellulare del cancro del pancreas, mappando gli agenti terapeutici che targetizzano questi driver e collegando i risultati per opzioni di trattamento personalizzati per i pazienti.
Le mutazioni del driver nei 4068 campioni (coorte di pan-cancro) sono state identificate sulla base di una discriminazione selettiva delle cellule tumorali marcatamente orientate alla crescita e alla proliferazione più veloce.
Questi driver hanno generalmente agito in base alla perdita di funzione (LOF), al guadagno di funzione (GOF) o al cambio di funzione (SOF).
Il 45% delle mutazioni del driver ha causato la perdita di funzione, mentre il 36,8% ha attivato mutazioni.
Complessivamente 459 geni mutanti hanno agito in uno o più tipi di tumore. Alcuni di questi erano stati precedentemente identificati come geni cangerogenici, ma alcuni non sono mai stati segnalati in precedenza.
È interessante notare che tutti i driver identificati hanno mostrato un’elevata connettività nelle reti interattive, un arricchimento significativo per varianti rare della linea germinale e una bassa tolleranza di base alle varianti germinali con impatto funzionale.
I driver appartengono a processi prevedibili come il ciclo cellulare e il danno al DNA, l’angiogenesi, l’apoptosi, la proliferazione e l’adesione cellulare e includono anche molecole implicate in processi emergenti come i fattori regolatori della cromatina e membri del sistema biochimico della proteolisi ubiquitina.
Almeno un’alternanza di driver è stata osservata nel 90% dei tumori analizzati.
Farmaci approvati, precedenti studi clinici e candidati preclinici sono stati quindi esaminati per saggiare potenziali opzioni terapeutiche.
La valutazione completa di oltre 4000 campioni tumorali indica che solo il 5,9% dei tumori è trattabile da agenti approvati seguendo le linee guida cliniche. Tuttavia, quasi il 40% dei pazienti potrebbe beneficiare di diverse opzioni di riproposizione, basate sul profilo genetico.
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